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马占山学科组与电子科大、哈佛大学合作在女性疾病医学生态学领域取得系列重要进展
2021-08-16 来源:计算生物与医学生态学组 作者:
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  过去十余年间,人体菌群与疾病关系受到医学界和大众的普遍关注。正如地球上动植物生态系统深刻影响人类赖以生存的生态环境、自然资源、气候、水源、食物等相类似,生活在我们体内和体表的微生物与其宿主构成其另类生态系统,即人体菌群生态系统。人体菌群主要包括细菌、古菌和病毒,它们和大家熟悉的一些人体病原菌(例如:结核杆菌、大肠杆菌、炭疽杆菌、葡萄球菌、流感、HIV、新冠病毒)同属于微生物,但区别在于他们中绝大多数对于我们人类生存不但没有危害,而且多数是有益,甚至为我们生存和健康所必须。正如,地球上动植物,多数与人类之间并不存在利益冲突,事实上,蓝色星球应该是所有生物的家园。 

  另一方面,不可否认的是,人类作为一群特殊的灵长类,智人对于自然界敌友关系的深刻了解成就了人类的生存和繁衍,现代医学正是人类如何处理与其它生物、特别是敌我关系的结晶。而长期以来,更多的是受技术条件限制,医学研究重心集中在对人类(致病)病原菌(也就是我们的直接敌人)的研究, 而忽视了默默无闻的邻居和朋友。进入二十一世纪,基因测序技术的发展使得人类可以像过去数个世纪清点地球上动植物物种相类似,对于人体内和体表大量微生物进行分类和功能研究。这些研究发现:这些与我们人类伴生的成千上万的微生物种类, 对于我们健康和疾病有着深刻影响。一方面,他们中的许多种类参与了人体许多正常代谢(例如帮助我们消化食物),并可能对于病原菌有巨大抑制作用,就像自然界存在的许多害虫天敌(例如瓢虫对于蚜虫)对农作物和森林害虫的抑制作用。另一方面,极少数种类其实是人类病原菌的盟友,他们中的有些可以称之为机会性病原菌。 当人体健康时,他们的存在似乎无害,但当人体体质环境发生变化时候,他们就可能趁你病要你命 

  另外一些情形,例如肿瘤发生时,生活在肿瘤细胞和正常细胞内的细菌和病毒会选边站。他们或许会被肿瘤细胞胁迫助纣为虐,也可能帮助免疫细胞抗击肿瘤细胞。从这些可能的机制推测,人体菌群可能直接或间接影响人类许多疾病,但确切机制目前还知之甚少。显然菌群与疾病的生态关系应该是疾病与菌群相互作用机制的重要组成部分,因此学界提出了菌群医学生态学应该成为医学和生态学交叉研究的主要领域。与生态学和医学不同的是,他们的交叉高度依赖于计算生物信息学。 没有了计算生物学支持,就像病理科没有了显微镜,我们连菌群(或病原菌)的种类都鉴定不出来。因为,人体菌群中多数无法人工培养,只能靠宏基因测序技术,并通过生物信息技术计算分析出、代表菌群中各物种种类及数量的表格,称之为 OTU (operational taxonomic unit) table。现实当中,OTU table就是一个可以采用Excel 软件存取的电子表格,当然也可以打印出纸质版。 

  基于以上医学生态学背景知识,下文简介学科组近日发表的三项研究成果: 

  发表于《计算与结构生物技术杂志》的论文 “In silico trio-biomarkers for bacterial vaginosis revealed by species dominance network analysis” 系与美国哈佛大学合作完成,该研究发现了12种仅存在于细菌性阴道炎(BV) 细菌三角标记关系。这些所谓三角关系是指,存在于BV病人阴道菌群中的、一些机会性病原菌之间存在的三角关系(表-1)。虽然这些机会性病原可能单独或共生于健康妇女菌群中,但其三角关系仅仅在BV病人中发现,而且这些三角关系必须通过统计检验,从像图-1所显示的高度复杂的优势网络中找出来,而非仅仅是打卡存在。为此,学科组专门提出了优势度新概念、以及构建优势网络的新方法(Ma & Ellison 2018, 2019)(这些方法当然也可以用于其它疾病的研究)。这些仅仅显著存在于BV病人中存在的三角关系可能改变目前对BV的诊断,并指导其防治。 其原因是,目前临床医学领域在BV诊断存在一些问题。第一,诊断缺乏金标准,不断有人挑战其可靠性。例如,有些调查报道BV发病率高达1/3,如此高发病率,其中一些可能是误诊,而误诊则可能导致过度治疗,乃至抗菌素滥用和抗药性产生,因此,周期性复发再治疗很有可能形成恶性循环。从而严重影响生活质量。BV危害其实可以非常严重,例如增加婴儿早产率,并可能提高HIV等疾病的传播风险。 第二, BV病因其实并不清楚,文献中将缺乏优势的乳酸菌和一些称之为“BV厌氧菌的存在作为导致BV的原因,但事实上,据马占山学科组近年来研究(例如 Ma & Ellison 2018, 2019; Li & Ma 2020a, 2020b, Ma & Li 2017, 以及最新研究 Ma & Ellison 2021, Ma 2021), 健康妇女菌群也可能缺乏乳酸菌,特别是在非洲裔妇女;而另一方面,BV厌氧菌的存在也不一定就导致BV发生。如前所述,或许仅仅当BV厌氧菌建立可靠的三角互作关系之后,才可能导致BV。换句话说,机会性病原菌(BV厌氧菌)之间可能需要建立分工合作关系之后,引发了菌群生态系统失去平衡,进而破坏了菌群以及宿主的正常生理代谢。 

  基于以上提及的12种三角标记关系的发明专利已进入实质审核阶段,而对于支撑这些关系背后的生态学机制分析,近日发表于《微生物学前沿》“Evaluating the assembly dynamics in the human vaginal microbiomes with niche-neutral hybrid modeling.  

  第三项研究系与电子科大附属妇女儿童中心医院宁平主任合作完成,昆明动物所李连伟博士为文章第一作者。 该研究分析了23位健康人、12位良性乳腺肿瘤、33位恶性肿瘤患者的乳腺组织微生物菌群样本。乳腺菌群不仅影响到女性健康,而且会通过母乳影响婴儿肠道菌群的健康状态。但是目前少有对乳腺癌发生发展过程中组织菌群构建机制动态变化的研究。为了填补这一空白,该研究通过一系列中性理论模型从集合群落水平、群落水平、种群水平研究菌群构建和多样性维持机制。在集合群落/群落水平,随机因素(细菌扩增、死亡、随机迁移)在菌群构建中起到重要作用, 而在物种水平,相对于健康人,恶性肿瘤对菌群的选择作用有明显提高。通过中性理论模型,本研究筛选出受到恶性肿瘤正选择和负选择的物种,这些物种可能与肿瘤恶性化转变密切相关。本研究为菌群与肿瘤组织尤其是恶性肿瘤的相互作用关系研究提供理论基础。研究近日发表于《微生物学前沿》“Structure and Dynamics of the Breast Tissue Microbiomes Under Tumor Influences: An Approach With Neutral, Near-neutral, and Niche-neutral Hybrid Models”. 

  近日发表论文清单 

  1】Ma ZS, Ellison AM (2021) In silico trio biomarkers for bacterial vaginosis revealed by species dominance network analysis. Computational and Structural Biotechnology Journal, 19: 2979-2989.

  2】Ma ZS (2021) Evaluating the assembly dynamics in the human vaginal microbiomes with niche-neutral hybrid modeling. Frontiers in Microbiology, doi: 10.3389/fmicb.2021.699939

  3】Li LW, Ning P and Ma ZS (2021) Structure and Dynamics of the Breast Tissue Microbiomes Under Tumor Influences: An Approach With Neutral, Near-neutral, and Niche-neutral Hybrid Models. Frontiers in Microbiology, 12:614967. doi: 10.3389/fmicb.2021.614967    

  先前发表相关论文清单 

  [4] Li WD & Ma ZS (2020) Dominance network analysis of the healthy human vaginal microbiome not dominated by Lactobacillus species. Computational and Structural Biotechnology Journal.     

  [5] Li WD, Ma ZS (2019) Diversity scaling of human vaginal microbial communities. Zoological Research. 40(6): 587-594.     

  [6] Ma ZS, Ellison AM (2019) Dominance network analysis provides a new framework for studying the diversity-stability relationship. Ecological Monographs. 89(2), DOI: 10.1002/ecm.1358.     

  [7] Ma ZS, Li WD (2019) How man and woman are different in their microbiome: Ecological and network analyses of the microgenderome. Advanced Science, 6(23): 1902054.     

  [8] Ma ZS & AM Ellison (2018) A unified concept of dominance applicable at both community and species scale. Ecosphere, https://doi.org/10.1002/ecs2.2477.     

  [9] Ma ZS, Li LW (2017) Quantifying the human vaginal community state types (CSTs) with the species specificity index. Peer J, 2017, 5: e3366.     

  [10] Ma ZS, Li LW, et al. (2016) Integrated network-diversity analyses suggest suppressive effect of Hodgkin’s lymphoma and slightly relieving effect of chemotherapy on human milk microbiome. Scientific Reports, 6:28048.    

  [11] Ma ZS, et al. (2015) Network analysis suggests a potentially ‘evil’ alliance of opportunistic pathogens inhibited by a cooperative network in human milk bacterial communities. Scientific Reports, 5: 8275.     

  [12] Guan Q & Ma ZS (2014) Ecological analysis of the human milk microbiome.  Chinese Science Bulletin, 59(22): 2205-2212. 

  Table 1. A dozen of trios exclusively occurred in the SBV (symptomatic BV) group


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